Некоторые моделируемые процессы.
Таким образом, если индуцированная БЦЖ-активация противоопухолевой активности макрофагов носит преходящий характер, то активация продукции ростовых факторов более устойчива во времени. Более того, при тестировании цитотоксической и ростстимулирующей активности макрофагов, выделяемых из перитонеальной полости мышей в различные сроки после введения БЦЖ, было выявлено, что цитотоксическая активность (цитолитическая и цитостатическая) максимальна на 10-й день. На 15-й и 20-й дни проявляется только цитолитическая, а цитостатическая активность исчезает. Ростстимулирующая активность максимальна на 15-й и 20-й дни. Следовательно, in vitro активация макрофагов БЦЖ приводит к транзиторной экспрессии противоопухолевой активности и длительной устойчивой ростстимулирующей активности.
С учетом этих данных становится понятным характер взаимодействия БЦЖ-активированных макрофагов и опухолевых клеток в процессе длительного ко-культивирования in vitro: в первые дни за счет цитотоксичности значительно снижается количество жизнеспособных клеток, одновременно цитостатические факторы тормозят их пролиферацию, но затем благодаря выделяемым ростовым факторам интенсивность пролиферации выживших опухолевых клеток значительно превышает таковую у резидентных макрофагов, в результате чего их общее количество достигает и даже превышает исходный уровень.
В ряде случаев при культивировании малых доз опухолевых клеток — до 10 на лунку (т. е. в соотношении эффектор/мишень 5000:1) — цитотоксической активности может быть достаточно для элиминации всей опухолевой популяции, однако в тех случаях, когда ростовая фракция превысит определенный порог цитотоксической активности, наблюдается интенсивный рост оставшихся опухолевых клеток. Именно это объясняет отсутствие достоверности результатов культивирования малых доз клеток, так как отклонения от средней величины отличались большей амплитудой.
Таким образом, способность макрофагов, активированных БЦЖ, контролировать рост опухолевых клеток in vitro ограничена и проявляется только в соотношениях эффектор/мишень, весьма далеких от реально возможного in vivo,— 500:1 — 5000:1. При этом противоопухолевая активность транзиторна, а опухольстимулирующая носит более длительный и устойчивый характер. Поэтому была предпринята попытка потенцировать противоопухолевую активность БЦЖ-активированных макрофагов путем воздействия на них циклофосфамидом. По данным литературы, этот противоопухолевый препарат является вполне «совместимым» с БЦЖ-агентом (т. е. стимулирует БЦЖ-индуцированную цитотоксичность) и, следовательно, может быть компонентом комбинированной химиоиммунотерапии на основе применения БЦЖ .
Циклофосфамид вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг, за 9 дней до того получивших также внутрибрюшинно 1 мг БЦЖ. На следующий день перитонеальные клетки выделяли и оценивали их цитотоксическую активность, способность поддерживать рост опухолевых клеток в субоптимальных концентрациях и влиять на рост автономно растущей опухолевой популяции в условиях ко-культивирования. Оказалось, что циклофосфамид самостоятельно индуцировал существенную цитолитическую и цитостатиче-скую активности, кроме того, достоверно усиливал БЦЖ-индуцированную цитотоксичность При этом в присутствии макрофагов, активированных комбинацией БЦЖ с циклофосфамидом, уровень пролиферации опухолевых клеток в зависимых от ростовых факторов концентрациях (102 клеток на лунку) был 2,9'104±3,25-103 и значительно превышал таковой при культивировании опухолевых клеток на БЦЖ-активированных макрофагах — 3,7-103±1,4-102, практически не отличаясь от их роста в присутствии нестимулированных макрофагов — 3,2-104±4,82-103.
Таким образом, несмотря на весьма высокий уровень цитотоксичности макрофагов, индуцированный их обработкой вслед за БЦЖ еще и циклофосфамидом, такие макрофаги теряли способность даже к ограниченному контролю ко-куль-тивируемой с ними популяции опухолевых клеток.
С учетом весьма значительной в этой серии экспериментов потери клеток под влиянием факторов цитотоксичности (в отдельных опытах цитолитическая активность достигала 70 %) и прироста клеток, сравнимого с таковым после ко-культивирования на резидентных макрофагах, можно считать, что совместное применение БЦЖ и циклофосфамида оказывает аддитивное действие на продукцию ростовых факторов макрофагами.
Узнайте немного больше
Эмбриональное развитие человека
В процессе эмбрионального развития человека
сохраняются общие закономерности развития и стадии, характерные для позвоночных
животных. Вместе с тем появляются особенности, отличающие развитие человека от
развития других представителей позвоночных; знание этих особенност ...
Любовь с последствиями и без
Несмотря на то, что современная медицина
развивается стремительными темпами и многие заболевания, которые она до
недавнего времени или не выявляла вовсе, или не считала опасными, уже обрели в
глазах медиков конкретные очертания в виде их возбудителей и последствий для
...